თანამედროვე ბიოლოგიური თეორიები სიბერეზე

ჩვენ არ ვხედავთ სამყაროს როგორიც ის არის,
არამედ ვხედავთ ისეთად, როგორიც ვართ ჩვენ.

თალმუდი

რატომ ბერდებიან ადამიანები? როდის იწყება დაბერება? რა არის დაბერების განსაზღვრის მარკერი? არსებობს კი ზღვარი იმ ასაკამდე, სანამდე შეგვიძლია ზრდა? ესაა ის შეკითხვები, რომლებიც ხშირად აფიქრებდა კაცობრიობას საუკუნეების განმავლობაში. მიუხედავად მოლეკულური ბიოლოგიისა და გენეტიკის განვითარებისა, ფენომენი, რომელიც აკონტროლებს სიცოცხლის ხანგრძლივობას არაა ამოხსნილი.

მრავალი თეორია იქნა შემოთავაზებული დაბერების პროცესის ახსნისათვის, მაგრამ მათგან არც ერთი არაა სრულიად დამაკმაყოფილებელი (1). ტრადიციული თეორიები დაბერებაზე თვლიან, რომ სიბერე არ არის ადაპტაციური ან გენეტიკურად პროგრამირებული. ადამიანების სიბერის თანამედროვე ბიოლოგიური თეორიები ემთხვევა ორ ძირითად კატეგორიაში: პროგრამირებულ და დაზიანებით ან ცთომილებით თეორებში. პროგრამირებული თეორია გულისხმობს იმას, რომ სიბერე შესაძლოა ემორჩილება და წარმოადგენს იმ ბიოლოგიური განრიგის გაგრძელებას, რომელიც არეგულირებს ბავშვობიდან ზრდასა და განვითარებას. ეს რეგულირება დამოკიდებული უნდა იყოს ცვლილებებზე გენების ექსპრესიაში, რომლებიც გავლენას ახდენს სისტემის სიცოცხლის უნარიანობაზე, აღდგენაზე და საპასუხო დაცვაზე. დაბერების დაზიანებითი ან ცთომილების თეორია ყურადღებას ამახვილებს გარემო ფაქტორებზე, რომლებიც ნეგატიურად მოქმედებენ ცოცხალ ორგანიზმებზე და იწვევენ დაზიანებას სხვადასხვა დონეზე, რაც ხდება დაბერების მიზეზი.

პროგრამირებული დაბერების თეორიას გააჩნია სამი ქვეკატეგორია: 1) პროგრამირებული დღეგრძელობა. სიბერე არის შესაბამისი გენების თანმიმდევრული ჩართვა-გამორთვის შედეგი, განსაზღვრული დროით, როცა ასაკდაკავშირებული დეფიციტები მატულობს. დოქტორი დავიდოვიჩი და სხვები განიხილავენ გენების არასტაბილურობის როლს დაბერებაში და დაბერების პროცესის დინამიკას (1). 2) ენდოკრინული თეორია. ბიოლოგიური საათი მუშაობს ჰორმონებით, რომელიც აკონტროლებს დაბერების ტემპს. ბოლოდროინდელი კვლევები ადასტურებს, რომ დაბერება არის ჰორმონალურად რეგულირებული. ევოლუციურად კონსერვატული IGF-1 სიგნალის¹ (IIS) გადაცემის გზა თამაშობს საკვანძო როლს დაბერების ჰორმონალურ რეგულირებაში. დოქტორი დაიანა ვან ჰიმსტი მსჯელობს პოტენციურ მექანიზმზე, რომელიც საფუძვლად უდევს IIS და დაბერების პროცესს (2). 3) იმუნოლოგიური თეორია. იმუნური სისტემა პროგრამირებულია დასუსტებისკენ დროთა განმავლობაში, რომელიც ზრდის ინფექციური დაავდადებებისგან სხეულის დაუცველობას და ამგვარად იწვევს დაბერებას და სიკვდილს. კარგადაა დოკუმენტირებული ის, რომ იმუნური სისტემის ეფექტიანობა მაქსიმუმს აღწევს მოწიფულობის ასაკში და თანდათანობით მცირდება ასაკის შემდგომ მატებასთან ერთად. მაგალითად, ხანდაზმულობისას ანტისხეულები კარგავენ თავიანთ ეფექტიანობას და უფრო და უფრო ცოტა ახალი დააავადებების დამარცხება შეუძლია სხეულს, რაც მიზეზი ხდება უჯრედული სტრესის და საბოლოოდ სიკვდილის (3). ცხადია, რომ დაურეგულირებელი იმუნური პასუხი მჭიდროდაა დაკავშირებული გულსისხლძარღვთა დაავადებებთან, ანთებასთან, ალცჰეიმერის დაავადებასთან (AD), და სიმსივნესთან. თუმცა პირდაპირი მიზეზ-შედეგობრივი კავშირი არაა დადგენილი ყველა ამ მავნე შედეგებთან, იმუნური სისტემა სულ მცირე ირიბად მაინცაა ჩართული (4).

დაზიანების ან ცთომილების თეორია მოიცავს 1) ცვეთის თეორიას. უჯრედებსა და ქსოვილებს აქვს ვიტალური ნაწილები, რომლებიც იცვითება დროთა განმავლობაში. ასაკოვანი მანქანის ნაწილებივით, სხეულის კომპონენტები საბოლოოდ იცვითება განმეორებადი გამოყენების შედეგად, რაც კლავს ჯერ უჯრედებს და მერე მთელ სხეულს. ცვეთით დაბერების თეორია პირველად შემოთავაზებულ იქნა გერმანელი ბიოლოგის, დოქტორ აუგუსტ ვაისმანის მიერ 1882 წელს. ეს თეორია დღემდეა შთაგონების წყარო მრავალი ადამიანისთვის, ალბათ იმიტომ, რომ ესა ის, რაც ემართება ბევრ კარგად ცნობილ საგანს ჩვენს გარშემო. 2) სიცოცხლის ინტენსივობის თეორია (Rate of living theory). ამ თეორიის პოსტულატი შეიძლება ასე ჩამოვაყალიბოთ, რაც უფრო სწრაფია ორგანიზმის მეტაბოლიზმი, მით ნაკლებია მისი სიცოცხლის ხანგრძლივობა (5). ამ თეორიის გამოსადეგობის მიუხედავად ის არ არის სრულიად ადეკვატური მაგალითად  სოცოცხლის მაქსიმუმის ასახსნელად (6). დრ. როლლო გვთავაზობს პერლის სიცოცხლის ინტენსივობის თეორიის მოდიფიცირებულ ვერსიას, რომელიც ხაზს უსვამს ზრდის ანტაგონიზმს (TOR)² და სტრესულ წინააღმდეგობას (FOXO)³ (7). 3) ჯვარედინი ბმის თეორია (cross-linking theory). დაბერების ჯვარედინი ბმის თეორია შემოტანილ იქნა იოჰან ბიორკშტეინის მიერ 1942 წელში (8). ამ თეორიის თანახმად, ჯვარედინბმული ცილების⁴ დაგროვება უჯრედებსა და ქსოვილებში აქვეითებს ცხოველქმედებას სიბერემდე. თანამედროვე კვლევები აჩვენებს, რომ ჯვარედინი ბმის რეაქციები ცილებში ჩართულია სიბერედაკავშირებულ ცვლილებებში (9). 4) თავისუფალი რადიკალებით დაბერების თეორია. ეს თეორია თავიდან წარმოდგენილ იქნა დრ. გერშმანის მიერ 1954 წელს და შემდგომ განავითარა დრ. დენჰამ ჰერმანმა (10, 11), რომლის მიხედვით სუპეროქსიდი (ზეჟანგი) და სხვა თავისუფალი რადიკალები აზიანებენ რა უჯრედების მაკრომოლეკულურ კომპონენტებს, საფუძველს უდებენ დაზიანების პროგრესიას, იწვევენ ჯერ უჯრედების, შემდეგ ორგანოების ფუნცქციონირების შეჩერებას.  მაკრომოლეკულები, როგორიცაა ნუკლეინის მჟავები, ლიპიდები, შაქრები და ცილები მოწყვლადები არიან თავისუფალი რადიკალებისგან. ნუკლეინის მჟავეებით განსაზღვრული გენეტიკური კოდი შეიძლება შეიცვალოს აზოტოვანი ფუძეების ერთი ან რამდენიმე წყვილის ამოვარდნით (დელეცია), ან ჩართვით (ინსერცია), ან შეიცვალოს სხვა ნუკლეოტიდებით. სხეული რათქმაუნდა ფლობს სხვადასხვა სახის ანტიოქსიდანტებს, მაგალითად ანტიოქსიდანტურ ფერმენტებს, რომლებიც აუნებელყოფენ წარმოქმნილ რადიკალებს. ამ დაცვითი სისტემების გარეშე უჯრედული სიკვდილი გაცილებით მაღალი, და შესაბამისად სიცოცხლის ხანგრძლივობა იქნებოდა დაბალი. ეს თეორია გამაგრებულ იქნა ექსპერიმენტებით, სადაც მღრღნელებს, რომლებსაც აჭმევდნენ ანტიოქსიდანტებს საშუალოდ უფრო მეტ ხანს ცოცხლობდნენ. თუმცა, დღეისათვის არსებობს ზოგიერთი ექსპერიმენტული შედეგები, რომლებიც არ ეთანხმება ამ ადრეულ შემოთავაზებულ წინადადებებს. იგორ აფანასევის კვლევა გვიჩვენებს რომ რეაქტიული ჟანგბადის ფორმებით (ROS) სიგნალის გადაცემა არის ალბათ ყველაზე მნიშვნელოვანი ფერმენტულ/გენური გზა, პასუხისმგებელი უჯრედების დაბერებაზე და რომ ROS სიგნალის გადაცემა შეიძლება განხილულ იქნას როგორც თავისუფალი რადიკალებით დაბერების თეორიის შემდგომი განვითარება (12). 5) სომატური დნმ-ის დაზიანებით დაბერების თეორია. დნმ ექვემდებარება დაზიანებას ცოცხალი ორგანიზმების უჯრედებში. თუმცა მრავალი ამ დაზიანებათაგანი აღდგება, ზოგი მაინც რჩება, რადგან დნმ პოლიმერაზები და სხვა რეპარაციული მექანიზმი ვერ ასწრებს დეფექტების კორექტირებას იმ სიჩქარით რითაც პრაქტიკულად დაზიანებები წარმოიქმნება. კერძოდ, არსებობს მტკიცებულებები ძუძუმწოვრებში არაგაყოფად უჯრედებში დნმ-ის დაზიანებების აკუმულაციაზე. ასაკის მატებასთან ერთად ადგილი აქვს გენეტიკური მუტაციების დაგროვებას, შედეგად, უჯრედების ფუნქციების დარღვევას. განსაკუთრებით, მიტოქონდრიული დნმ-ის დაზიანებას შეუძლია გამოიწვიოს მიტოქონდრიული დისფუნქცია. ამიტომ სიბერე არის შედეგი სხეულის უჯრედების გენეტიკური მთლიანობის დაზიანებისა.

მას შემდეგ, რაც 1930 წელს დადგინდა, რომ კალორიის შეზღუდვას⁵ შეეძლო ლაბორატორიულ ცხოველებში სიცოცხლის გახანგრძლივება (13), მრავალი კვლევა ჩატარდა ამ ეფექტის მექანიზმების ახსნის მცდელობისთვის. თუმცა, გენეტიკურ და მოლეკულურ დონეზე ჩვენი ცოდნა შეზღუდული იყო 1990 წლამდე (14). ცოტა ხნის წინ კი, მაიკლ რისტოუს ჯგუფმა წარმოადგინა მტკიცებულება, რომ ეს ეფექტი განპირობებულია მიტოქონდრიაში თავისუფალი რადიკალების მომატებული წარმოქმნით, რაც თავის მხრივ იწვევს მეორადი ინდუქციით ანტიოქსიდანტური დაცვის უნარიანობის ზრდას (15). კონკრეტულად ამ საკითხზე, დოქტორი შიმოკავა და დოქტორი ტრინდეიდი განიხილავენ კვლევის ახალ შედეგებს რესტრიქციის კალორიადამოკიდებულ გენებზე და მოლეკულებზე, აღმოჩენილს ცხოველურ მოდელებში, განსაკუთრებით FoxO ტრანსკრიფციული ფაქტორების, AMP-აქტივირებულ პროტეინკინაზების და სირტუინის (კერძოდ SIRT1) როლზე მღრღნელებში შიმშილით დიეტის დროს (14).

ზოგი ნევროლოგიური დაავადების გამოვლენის რისკი დაკავშირებულია ასაკის მატებასთან, მაგალითად, ალცჰეიმერის დაავადება, რომელიც დიაგნოზირდება 65 წელს გადაცილებულ ადამიანებში. ამ პათოლოგიაში ჩართული მოლეკულური მექანიზმების აღმოჩენა, მოდელების შექმნა და შესწავლა შეიძლება დაგვეხმაროს დაბერების პროცესის უკეთ გაგებისთვის. ალცჰეიმერის დაავადების ადრეულ სტადიაზე საყოველთაოდ აღიარებული სიმპტომია ახალი მოგონებების შეძენის უუნარობა. უახლოესი კვლევები აჩვენებს, რომ ჰიპოკამპში ენდოგენური ნერვული ღეროვანი უჯრედები ზრდასრული ადამიანის ტვინში შესაძლოა დაკავშირებულია მეხსიერების ფუნქციასთან (16). ნერვული ღეროვანი უჯრედების ფუნქცია ჰიპოკამპში მცირდება ასაკის მატებით (17), მაგრამ მიზეზები ჯერ კიდევ გაუგებარია. როგორც ჩანს კარგად ცნობილი ტელომერები⁶ მნიშვნლოვანია ორგანოებში უჯრედების ხანგრძლივი ფუნქციური მედეგობისთვის (18). 1961 წელს დოქტრომა ჰეიფლიკმა წამოაყენა თეორია, რომ უჯრედების დაყოფის უნარიანობა ლიმიტირებულია და საშუალოდ შეუძლიათ 50-ჯერ, რის შემდეგაც ისინი უბრალოდ წყვეტენ დაყოფას (ჰეიფლიკის ზღვარი) (19). ექსპერიმენტულად იქნა ნაჩვენები ტელომერების დამოკლება უჯრედის ყოველ მომდევნო  დაყოფისას (20). გარკვეულ უჯრედებს, როგორიცაა კვერცხუჯრედები და სასქესო უჯრედები, გააჩნიათ ტელომერაზული აქტივობა, ისინი იყენებენ ფერმენტ ტელომერაზას თავიანთ ქრომოსომის ბოლოებზე ტელომერის აღდგენისათვის, რაც მათ რეპროდუქციის გაგრძელების საშუალებას აძლევს. მაგრამ უმრავლესობა მოწიფული უჯრედებისა მოკლებულია ამ უნარს. როცა ტელომერები აღწევს კრიტიკულ ზომას, უჯრედი წყვეტს რეპლიკაციას და იღუპება, რომელიც ბოლოსდაბოლოს მთელი ორგანიზმის კვდომას განაპირობებს. თუმცა ტელომერაზას არ შეუძლია სრულიად აღმოფხვრას ტელომერის დამოკლება, სავარაუდო რეპლიკაციური ლიმიტის მექანიზმით, რაც ჰომოესტაზის რეგრესით გრძელდება (18, 21). თანამედროვე კვლევების მიხედვით ასაკთან ერთად ტელომერების დამოკლებამ ჰიპოკამპის ნერვულ ღეროვან უჯრედებში და ტელომერაზულმა უკმარისობამ თაგვებში გამოავლინა  შემცირებული ნეიროგენეზისი და აგრეთვე ნეორონთა დაქვეითებული დიფერენციაცია (22). ერთად აღებული, კვლევის ეს შედეგები მიუთითებენ კავშირს ტვინის დაბერებაზე, ნერვულ ღეროვან უჯრედებსა და ნევროლოგიურ დაავადებებზე. დრ. ტაუპინის აზრით არსებობს ურთიერთკავშირი სიბერისა ნეიროგენეზისთან, სადაც მოწიფული ნერვული უჯრედებს მონაწილეობენ ნევროლოგიური დაავადებების პათოგენეზსში (23).

მიუხედავად იმისა, რომ მთელი ამ ხნის განმავლობაში მრავალი თეორია იქნა შემოთავაზებული, ამჟამად არ არსებობს კონსენსუსი ამ საკითხთან დაკავშირებით. მოცემული თეორიები კომპლექსურადაა ურთიერთდაკავშირებული ერთმანეთთან. არსებული და მომავალი ახალი თეორიების შემოწმებით შეიძლება დაბერების პროცესის ბოლომდე გაგება  და სიცოცხლის გახანგრძლივება.

კუნლინ ჯინი, 2010

მთარგმნელის შენიშნვნები:

[1] IGF-1 არის ინსულინის მსგავსი სტრუქტურის (Insulin-Like Growth Factor 1) მქონე ცილა, რომელიც არის ზრდის ჰორმონის ძირითადი მედიატორი.

[2] The target of rapamycin (TOR) რიფამიცინის სამიზნე არის კინაზა* , რომელიც არეგულირებს უჯრედის გამრავლებას და მეტაბოლიზმს. რიფამიცინი არის ანტიბიოტიკი, რომელიც აინჰიბირებს აღნიშნული ფერმენტის აქტივობას.

*კინაზა არის ფერმენტების კატეგორია, რომელიც აკატალიზებს ფოსფატის ჯგუფის ტრანსპორტირებას ერთი ნაერთიდან მეორეზე, ATP-იდან სხვა მოლეკულაზე

[3] The forkhead box O (FoxO) არის ტრანსკრიპციის ფაქტორების ოჯახის ცილები, რომლებიც თამაშობენ მნიშვნელოვან როლს იმ გენების ექსპრესიაში, რომლებიც ჩართულია უჯრედების ზრდაში, პროლიფერაციაში, დიფერენციაციაში და დღეგრძელობაში.

[4] ქიმიური ბმების მიხედვით ბიომაკრომოლეკულებში ძირითადად გვხვდება ძლიერი (კოვალენტური) და სუსტი (წყალბადური) ბმები. ცილა არის პოლიმერი, რომლის მონომერებია ამინომჟავები და ისინი ერთამენთთან დაკავშირებულია ძლიერი პეპტიდური ბმით. წყლის გარემოცვაში ამინომჟავების ჯაჭვი სუსტი ქიმიური ბმების საშუალებით კონსტრუირდება გარკვეულ სივრცულ კონფორმაციაში. ცილა თავის ბიოლოგიურ ფუნქციას სწორედ განსაკუთრებულ სამგანზომილებიანი სტრუქტურის მიღებისას ასრულებს, რომელიც უნიკალურია, ანუ სხვადასხვა ცილას აქვს განსხვავებული 3D ფორმა. ხშირად, ნორმალური ბიოლოგიური ეფექტი, ბიოქიმიური რეაქცია და ფუნქცია  არის შედეგი ცილა-ცილა ურთიერთქმედების. ეს ურთიერთქმედება არის ორ ან მეტ ცილას შორის მაღალსპეციფიური ფიზიკური კონტაქტი ელექტროსტატიკური ძალებით, ამ დროს წარმოიქმნება ცილებს შორის დროებითი კავშირი. ზოგი დაავადება განპირობებულია სწორედ ცილის აბნორმალური სტრუქტურებით. ეს პათოლოგიური ფორმა შეიძლება მიღებული (კოდირებული) იქნას დეფექტური გენისაგან, ან ცილების ჯვარედინი ბმებისაგან –  პოლიმერებს შორის სუსტი კავშირის ნაცვლად სხვადსხვა ფაქტორის ზემოქმედების შედეგად შეიძლება ისინი დაკავშირდნენ ძლიერი ქიმიური ბმით, რაც ხელს უშლის ცილების ფუნქციურ განცალკევებას. თუმცა მექანიკურად სტაბილური ბუნებრივი სტრუქტურები, როგორიცაა თმა, კანი და ხრტილი, ცილების ჯვარედინი ბმით მიიღება.

[5] calorie restriction – ან ენერგიის რესტრიქცია, არის დიეტა, რომლის დროსაც ხდება საკვების მიღების შეზღუდვა ან შიმშილი მკურნალობის ან გაჯანსაღების მიზნით.

[6] ყოველი უჯრედული გაყოფის ციკლის შემდეგ დნმ-ის ახალსინთეზირებული ჯაჭვი (ასლი) მატრიცულ (დედისეულ) ჯაჭვზე უფრო მოკლეა. ეს განპირობებულია დნმ-ის რეპლიკაციური სისტემის თავისებურებით. ამგვარად უჯრედი დაკარგავდა გენეტიკურ ინფორმაციას და მალევე დაიღუპებოდა, რომ არა დნმ-მოლეკულის ბოლოებზე უშინაარსო, მრავალჯერადად განმეორებადი TTAGGG თანმიმდევრობები – ტელომერები,  რომელთა უბნის საერთო სიგრძე შეიძლება 10 000-მდე ნუკლეოტიდური წყვილის ტოლ მანძილს აღწევდეს. უჯრედული გაყოფის ციკლის შემდეგ ტელომერების 50-იდან 500-მდე TTAGGG თანმიმდევრობა იკარგება და დნმ მოკლდება. საბოლოოდ უჯრედს არ ეძლევა დაყოფის საშუალება, შესაბამისად ტელომერების სიგრძე უჯრედის გაყოფათა შესაძლო რაოდენობას განსაზღვრავს.

გამოყენებული ლიტერატურა:

[1] Davidovic M, Sevo G, Svorcan P, Milosevic DP, Despotovic N, Erceg P. Old age as a privilege of the “selfish ones” Aging and Disease. 2010;1:139–146. 

[2] van Heemst D. Insulin, IGF-1 and longevity. Aging and Disease. 2010;1:147–157.

[3] Cornelius E. Increased incidence of lymphomas in thymectomized mice–evidence for an immunological theory of aging. Experientia. 1972;28:459. 

[4] Rozemuller AJ, van Gool WA, Eikelenboom P. The neuroinflammatory response in plaques and amyloid angiopathy in Alzheimer’s disease: therapeutic implications. Curr Drug Targets CNS Neurol Disord. 2005;4:223–233.

[5] Brys K, Vanfleteren JR, Braeckman BP. Testing the rate-of-living/oxidative damage theory of aging in the nematode model Caenorhabditis elegans. Exp Gerontol. 2007;42:845–851.

[6] Hulbert AJ, Pamplona R, Buffenstein R, Buttemer WA. Life and death: metabolic rate, membrane composition, and life span of animals. Physiol Rev. 2007;87:1175–1213.

[7] Rollo CD. Aging and the Mammalian Regulatory Triumvirate. Aging and Disease. 2010;1:105–138.

[8] Bjorksten J. The crosslinkage theory of aging. J Am Geriatr Soc. 1968;16:408–427. 

[9] Bjorksten J, Tenhu H. The crosslinking theory of aging–added evidence. Exp Gerontol. 1990;25:91–95.

[10] Gerschman R, Gilbert DL, Nye SW, Dwyer P, Fenn WO. Oxygen poisoning and x-irradiation: a mechanism in common. Science. 1954;119:623–626. 

[11] Harman D. Aging: a theory based on free radical and radiation chemistry. J Gerontol. 1956;11:298–300. 

[12] Afanas’ev I. Signaling and Damaging Functions of Free Radicals in Aging—Free Radical Theory, Hormesis, and TOR. Aging and Disease. 2010;1:75–88. 

[13] McCay CM. Iodized Salt a Hundred Years Ago. Science. 1935;82:350–351.

[14] Shimokawa I, Trindade LS. Dietary Restriction and Aging in Rodents: a Current View on its Molecular Mechanisms. Aging and Disease. 2010;1:89–104. 

[15] Schulz TJ, Zarse K, Voigt A, Urban N, Birringer M, Ristow M. Glucose restriction extends Caenorhabditis elegans life span by inducing mitochondrial respiration and increasing oxidative stress. Cell Metab. 2007;6:280–293. 

[16] Shors TJ, Miesegaes G, Beylin A, Zhao M, Rydel T, Gould E. Neurogenesis in the adult is involved in the formation of trace memories. Nature. 2001;410:372–376.

[17] Jin K, Minami M, Xie L, Sun Y, Mao XO, Wang Y, Simon RP, Greenberg DA. Ischemia-induced neurogenesis is preserved but reduced in the aged rodent brain. Aging Cell. 2004;3:373–377. 

[18] Flores I, Cayuela ML, Blasco MA. Effects of telomerase and telomere length on epidermal stem cell behavior. Science. 2005;309:1253–1256.

[19] Hayflick L, Moorhead PS. The serial cultivation of human diploid cell strains. Exp Cell Res. 1961;25:585–621. 

[20] Campisi J. Cancer, aging and cellular senescence. In Vivo. 2000;14:183–188. 

[21] Herbig U, Ferreira M, Condel L, Carey D, Sedivy JM. Cellular senescence in aging primates. Science. 2006;311:1257. 

[22] Ferron SR, Marques-Torrejon MA, Mira H, Flores I, Taylor K, Blasco MA, Farinas I. Telomere shortening in neural stem cells disrupts neuronal differentiation and neuritogenesis. J Neurosci. 2009;29:14394–14407. 

[23] Taupin P. Aging and Neurogenesis, a Lesion from Alzheimer’s Disease. Aging and Disease. 2010;1:89–104.